目前有哪些方法可以克服奥西替尼的耐药性？

奥西替尼（Osimertinib）是一种第三代EGFR-TKI，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。尽管奥西替尼在治疗EGFR突变的NSCLC方面取得了显著成效，但耐药性仍然是一个普遍存在的问题。以下是几种克服奥西替尼耐药性的方法： 1. 继续使用奥西替尼并配合局部治疗：对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者，可以继续使用奥西替尼，并配合局部治疗，如立体定向放疗或手术 2. 基因检测并针对性给予靶向联合治疗： C797S单发突变**：使用一代EGFR靶向药物，如吉非替尼或厄洛替尼 C797S与T790M的顺式突变**：使用布加替尼联合西妥昔单抗治疗 C797S与T790M的反式突变**：采用1代TKI联合3代药治疗 继发MET扩增：使用EGFR抑制剂+MET抑制剂，如奥希替尼联合沃利替尼 其他靶点的继发性突变：使用相应的联合治疗方案 继发EGFR点突变：可用回1/2代EGFR靶向药 3. 新联合方案或安罗替尼： 先转归化疗：在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗 安罗替尼：国产小分子多靶点TKI，用于三线及以后治疗晚期NSCLC患者 免疫治疗：联合化疗或筛选适用人群 阿法替尼+西妥昔单抗：NCCN指南推荐的EGFR耐药处理方案 奥希替尼加量：从80mg/天增加至160mg/天，适用于无可针对新靶点的患者

“脉冲式”特罗凯：短时间内大剂量给药 4. 新靶点药或“四代”TKI： U3-1402（HER3靶向药）：用于晚期EGFR突变NSCLC患者在EGFR-TKIs奥希替尼治疗和铂类化疗失败后的治疗 JNJ6372单药或与三代TKI联合：据报道，总有效率可以达到36%，疾病控制率达到60% 5. 靶向药轮换：在奥希替尼耐药后，民间还有多个靶向药之间的切换使用方法，通过对不同耐药机制细胞群的轮替杀伤，达到压制肿瘤进展的作用 6. 转化小细胞肺癌的治疗：除转归化疗，案例用奥希替尼轮换治疗亦见效[1](@ref)。 7. 奥希替尼再挑战：对于奥希替尼一线治疗后耐药的人群，接受间隔化疗或可消除耐药性克隆，实现奥希替尼辅助治疗的再敏感 8. 联合化疗：增加预后不良人群治疗获益，如奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药可为中枢神经系统（CNS）转移、L858R突变的预后不良的患者带来明显获益。 9. 联合不同靶点TKI：如赛沃替尼联合奥希替尼在治疗奥希替尼一线治疗耐药后合并MET扩增的NSCLC的良好疗效及安全性 10. 免疫+抗血管生成：发挥协同作用机制，如依沃西单抗（AK112）联合培美曲塞及卡铂，用于EGFR-TKI治疗进展后的局部晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗 11. HER3 ADC：实现TKI耐药患者确切获益，如HER3-DXd（U3-1402）作为一款HER3靶向ADC，可以解决包含EGFR C797S突变、MET扩增、HER2、BRAF和PIK3CA在内的多种耐药机制 需要注意的是，每种方法的具体应用应根据患者的具体情况和医生的专业判断来决定。