艾伏尼布：携手IDH1突变复发性或难治性AML患者，迈向康复新征程

艾伏尼布——如何用科学的力量对抗复发/难治性AML？

    急性髓系白血病（AML）是一种极为严重的血液疾病，它起源于髓系造血干/祖细胞的恶性病变 。在我国，AML的年发病率约为1.62/10万，在白血病发病率中占比高达58.7%。而且，AML的发病率随年龄增长而显著增高，尤其在老年人中更为常见，中位发病年龄约为68岁。

   AML起病急骤、进展迅速，严重威胁患者的生命健康。多数患者病情危重，若不及时治疗，常常在短时间内危及生命。其5年生存率仅为24%，给患者和家庭带来了沉重的打击。

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白血病背后的“元凶”—IDH1突变

    在AML的发病机制中，IDH1突变扮演着关键角色。正常情况下，IDH1参与细胞的能量代谢过程，催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸，对细胞的正常功能维持至关重要。

   然而，当IDH1基因发生突变时 ，其编码的蛋白质结构和功能随之改变。突变后的IDH1酶不仅丧失了正常的催化活性，还获得了新的功能，能将α-酮戊二酸转化为一种名为2-羟基戊二酸（2-HG）的异常代谢物。大量积累的2-HG会对细胞的表观遗传修饰、代谢平衡以及分化过程产生严重干扰。   

   研究表明，2-HG可抑制多种依赖α-酮戊二酸的双加氧酶的活性，这些双加氧酶在DNA去甲基化、组蛋白修饰等表观遗传调控过程中发挥着不可或缺的作用。双加氧酶活性受抑制，会导致DNA和组蛋白的甲基化状态发生异常改变，进而影响基因的正常表达，阻碍造血干细胞的正常分化，最终使得白血病细胞大量增殖，引发AML。

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艾伏尼布使用指南

01.规格＆价格

   250mgx60片/盒；￥3250

02.用法用量

患者选择

   在使用艾伏尼布治疗复发性或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者之前，必须确定患者骨髓或外周血中具有异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变。应采用充分验证过的检测方法确定患者的IDH1突变状态。经医院或实验室的IDH1突变检测结果判断为携带IDH1突变的患者能接受艾伏尼布治疗。

推荐剂量

   推荐剂量为500mg，每日一次，可空腹或者餐后口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。对未出现疾病进展或不可接受毒性的患者，需至少接受6个月治疗，以充分观察临床反应。

   艾伏尼布可空腹或餐后服用。避免与高脂食物一起服用。 整片吞服药片、不可掰开、压碎或者咀嚼药片。

   在每天的同一时间服药。若服药后出现呕吐，不可给予补服。在第二天正常时间进行下一次服药。

   若错过一次服药或未在固定时间服药，尽快补服（至少在下一次服药12小时前）；但如果距下一次预定服药时间小于12小时，则无需补服，在第二天恢复正常的服药计划。不可在12小时内服用2次药品。

针对毒性的监测

   首次给药前、治疗的第一个月至少每周一次、治疗的第二个月每两周一次，此后治疗期间每月一次检查血细胞计数和血生化。在治疗的第一个月，每周一次监测血肌酸磷酸激酶。在治疗的前三周至少每周一次心电图（ECG）检查，此后，在治疗期间至少每月检查一次ECG。有任何异常发现均需及时处理。

与强CYP3A4抑制剂合并给药的剂量调整

    如果必须与强CYP3A4抑制剂合并给药，应将本品剂量降低至250mg，每日一次。在强CYP3A4抑制剂治疗停止后至少5个半衰期，可将本品恢复至推荐剂量500mg，每日一次。

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艾伏尼布：应运而生的抗癌“奇兵”

1艾伏尼布的出现

   艾伏尼布是全球首个获批的针对IDH1突变的强效口服靶向抑制剂 。其研发基于对AML发病机制的深入研究，特别是对IDH1突变在疾病发生发展中关键作用的认识。艾伏尼布的出现，为携带IDH1突变的复发性或难治性AML成人患者带来了新的希望。

   2018年，艾伏尼布获美国FDA批准上市，用于治疗携带IDH1突变的复发性或难治性AML成人患者。2022年2月，中国国家药品监督管理局批准了艾伏尼布的上市申请，用于治疗携带IDH1突变的复发性或难治性急性髓系白血病成人患者。这意味着，中国的患者也能受益于这一创新药物。目前联合版艾伏尼布的价格为￥3250

药品批文

2作用机制

   艾伏尼布的治疗原理基于对IDH1突变机制的深入理解。作为一种强效的IDH1抑制剂，它能够精准地与突变的IDH1酶结合 ，特异性地抑制其活性。研究表明，在携带IDH1突变的AML细胞中，艾伏尼布可以有效阻断IDH1突变酶将α-酮戊二酸转化为2-HG的异常代谢过程。通过抑制IDH1突变酶活性，艾伏尼布从根源上减少了2-HG的产生。这使得细胞内异常升高的2-HG水平显著降低，从而解除了2-HG对细胞正常代谢、分化和表观遗传调控的干扰。

   细胞实验显示，在加入艾伏尼布后，携带IDH1突变的白血病细胞内2-HG水平迅速下降，细胞的增殖速度明显减缓。而且，艾伏尼布还能够诱导白血病细胞发生分化，使其向正常的血细胞方向发展，部分恢复了细胞的正常功能 。在一些临床研究中，患者接受艾伏尼布治疗后，骨髓中的白血病细胞比例减少，同时出现了更多成熟的血细胞，这表明艾伏尼布在体内也能有效地发挥诱导分化作用。此外，艾伏尼布可能通过调节相关信号通路，触发白血病细胞的凋亡机制，促使癌细胞死亡，进一步抑制肿瘤的生长 。

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临床数据见证实力

全球关键性研究AG120-C-001

   艾伏尼布的疗效得到了多项临床研究的验证。在全球关键性研究AG120-C-001中，艾伏尼布单药治疗IDH1突变的复发/难治性AML患者，完全缓解（CR）和部分血液学恢复的完全缓解（CRh）率达到了31.8%。这一研究结果表明，艾伏尼布能够显著改善患者的血液学状态，延长生存期。

中国桥接研究CS3010-101

   在中国进行的桥接研究CS3010-101中，艾伏尼布同样表现出优异的临床疗效。在30例可评估的中国患者中，CR+CRh率达到了36.7%，中位无事件生存期（EFS）为5.52个月，中位总生存期（OS）为9.1个月。此外，有两名患者在达到CR或CRh缓解后进行了造血干细胞移植（HSCT），进一步改善了预后。

AGILE研究

   在AGILE研究中，艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗新诊断的IDH1突变AML患者，与安慰剂联合阿扎胞苷相比，显著改善了无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）以及CR+CRh率。其中，中位总生存期（mOS）分别为24个月（艾伏尼布联合阿扎胞苷组）和7.9个月（安慰剂联合阿扎胞苷组），显示出艾伏尼布联合治疗方案的强大优势。

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艾伏尼布的注意事项

注意事项

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1.避孕

   具有生育能力的女性患者、具有生育能力女性伴侣的男性患者应在治疗期间及末次给药后至少1个月内使用有效避孕方法。与本品合并给药可能降低激素避孕药的浓度，接受本品治疗的患者应在治疗期间及末次给药后至少1个月内使用其他的避孕方法。 具有生育能力的女性应在开始本品治疗之前接受妊娠检测。

2.孕妇

   妊娠期女性接受本品治疗可能对胎儿造成伤害。如果在妊娠期间服用本品，或者患者在服药期间怀孕，应告知患者其对胎儿的潜在风险。

3.哺乳期

   暂无人乳中本品或代谢物、对母乳喂养幼儿的影响或者对乳汁产量的影响的数据。由于许多药物可分泌到人乳中，并且母乳喂养幼儿可能发生不良反应，所以，建议在本品治疗期间和最后一次给药后至少1个月停止哺乳。

4.生育力

   本品尚未进行动物和人体生育力毒性研究。

【特殊人群】

1.肝功能不全

   对于轻度或中度（Child-Pugh A或B）肝功能损害的患者，无需调整起始剂量。

艾伏尼布片在重度肝功能损害（Child-Pugh C）患者中的药代动力学和安全性尚不明确。对于预先存在重度肝功能损害患者，在开始使用艾伏尼布片治疗之前，应考虑其风险和潜在获益。

2.肾功能不全

   对于轻度或中度肾功能损害（eGFR ≥ 30 mL/min/1.73m2，MDRD）的患者，无需调整起始剂量。

艾伏尼布在患有重度肾功能损害（eGFR < 30 mL/min/1.73m2，MDRD）或需要透析的肾功能损害患者中的药代动力学和安全性尚不明确。对于预先存在重度肾功能损害或需要透析的患者，在开始使用艾伏尼布片治疗之前，应考虑其风险和潜在获益。

3.老年人

   老年患者无需进行剂量调整。

4.儿童

   尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。

    艾伏尼布的出现，无疑为携带IDH1突变的复发性或难治性AML成人患者带来了新的生存希望 。通过精准抑制IDH1突变酶的活性，艾伏尼布有效地减少了异常代谢物的产生，从根源上抑制了白血病细胞的增殖，诱导其分化和凋亡，显著提高了患者的缓解率和生存率。从临床数据来看，无论是中国注册桥接研究，还是全球III期AGILE研究，都充分证明了艾伏尼布在治疗这一特定类型AML患者中的卓越疗效 。

   虽然艾伏尼布不能完全治愈白血病，但它为患者提供了一种新的、有效的治疗选择，显著延长了患者的生存期，改善了生活质量。在未来，随着对艾伏尼布研究的不断深入，我们期待它能为更多患者带来福音，也希望它能与其他治疗方法联合应用，进一步提高AML的治疗效果，为攻克这一严重疾病带来新的突破 。

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