维奈托克在染色体 17p 缺失及复发 / 难治性 CLL 中的卓越成效与科学解码

维奈托克——破解CLL治疗难题的新钥匙

CLL与染色体 17p 缺失

   慢性淋巴细胞白血病是一种常见的成人白血病类型，其特征是外周血、骨髓和淋巴组织中出现大量成熟但功能异常的淋巴细胞克隆性增殖。在 CLL 的众多复杂生物学特征中，染色体 17p 缺失是一个极为不利的预后因素。染色体 17p 上含有重要的肿瘤抑制基因，如 TP53 基因等。当这一区域发生缺失时，肿瘤抑制功能丧失，导致白血病细胞的增殖、存活和耐药性调控失衡。

   携带染色体 17p 缺失的 CLL 患者往往对传统的化疗方案反应不佳，疾病进展迅速，复发率高。据临床研究统计，这类患者的中位生存期较染色体正常的 CLL 患者明显缩短，通常仅有 3 - 5 年。而且，一旦 CLL 进展为复发或难治性阶段，治疗难度更是大幅增加，患者的生存质量急剧下降，生命受到严重威胁。因此，开发针对染色体 17p 缺失或复发 / 难治性 CLL 的新型有效治疗药物成为了血液学领域的迫切需求，维奈托克的出现为这一困境带来了转机。

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维奈托克的科学原理与抗肿瘤机制

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靶向 BCL - 2 蛋白

   维奈托克是一种强效的选择性 BCL - 2 抑制剂。在正常细胞中，BCL - 2 蛋白家族成员通过调节线粒体膜的通透性来控制细胞凋亡过程，其中 BCL - 2 蛋白主要发挥抗凋亡作用。而在 CLL 细胞，尤其是染色体 17p 缺失或复发 / 难治性 CLL 细胞中，BCL - 2 蛋白常常过度表达，这使得白血病细胞获得了生存优势，能够逃避正常的凋亡程序。维奈托克能够特异性地与 BCL - 2 蛋白结合，阻断其抗凋亡作用，从而恢复细胞凋亡的正常调控机制。就如同打开了一道 “死亡之门”，促使白血病细胞走向凋亡，抑制肿瘤的生长和扩散。

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多途径协同抗肿瘤效应

   除了直接诱导细胞凋亡外，维奈托克还具有多途径的协同抗肿瘤作用。研究发现，它可以调节肿瘤微环境，影响免疫细胞与白血病细胞之间的相互作用。例如，维奈托克能够增强自然杀伤细胞（NK 细胞）和细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）对 CLL 细胞的杀伤活性，通过免疫调节作用间接抑制肿瘤生长。此外，维奈托克还可影响 CLL 细胞的代谢途径，干扰其能量供应和物质合成，进一步削弱白血病细胞的生存能力，从多个维度对肿瘤细胞发动攻击，提高治疗效果。

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临床试验数据支持维奈托克的疗效

01  单药治疗的显著效果

   在单药治疗高危复发/难治（R/R）CLL的临床试验中，维奈托克的总体反应率（ORR）接近80%，完全缓解（CR）率达20%。特别是在17p缺失的R/R CLL患者中，ORR为71%，CR率为16%

02  联合治疗的协同效应

   维奈托克联合CD20单抗的ORR高达92%，外周血微小残留病阴性（uMRD）率（< 10^-4）约84%。此外，维奈托克与低甲基化药物（如阿扎胞苷或地西他滨）联合使用时，每日400mg是最佳剂量，能使疗效最大化

03 维奈托克在复发/难治性CLL中的应用

   维奈托克不仅在初治CLL中显示出良好的疗效，即使对BTK抑制剂（如依鲁替尼）或PI3K抑制剂（如idelalisib）治疗后的R/R CLL，维奈托克仍然有效，ORR分别为65%和67%。

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维奈托克的用法用量与注意事项

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用法用量

   维奈托克推荐剂量是按每周剂量逐步递增的方式服药。

急性髓系白血病AML：第一天100mg；第二天200mg；第三天开始以后都是每天400mg。

慢性淋巴细胞白血病CLL：第一周，每日一次，一次20mg，需要1盒14片的。第二周，每日一次，一次50mg。第三周，每日一次，一次100mg。第四周，每日一次，一次200mg。第五周至以后，每日一次，一次400mg。

   直至疾病进展或不可接受的毒性。患者每天需在大约相同时间与食物和水一起服用，应整片吞服，吞咽前不能咀嚼、粉碎或破碎。

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注意事项

肿瘤溶解综合症

   在以前治疗过有高肿瘤负荷CLL患者当用Venetoclax治疗时曽发生肿瘤溶解综合证，包括致命性事件和肾衰竭需要透析

   Venetoclax可致肿瘤中迅速减小和因此在初始5周启动阶段具有对肿瘤溶解综合证(TLS)风险。在血液化学中变化与需要及时处理的TLS变化一致，在Venetoclax的首次剂量后和在每次剂量增加后早至6至8小时可能发生。

   肿瘤溶解综合证(TLS)的风险是一种基于多种因素连续，包括肿瘤负荷(见表2)和合并症。减低肾功能(CrCl<80 mL/min)进一步增加风险。患者应对风险评估和应接受对TLS适当预防，包括水化和抗-高尿酸血症药物。监视血液化学和及时处理异常。如需要时中断给药。应用更强措施(静脉水化，频繁监视，住院)如总体风险增加。

   Venetoclax与强或中度CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂的同时使用增加venetoclax暴露，可能增加在开始和启动阶段时TLS的风险和可能需要Venetoclax剂量调整。

中性粒细胞减少

   用Venetoclax治疗患者41%(98/240)发生3或4级中性粒细胞减少。治疗阶段自始至终监视完全血细胞计数。对严重中性粒细胞减少中断给药或减低剂量。考虑支持性措施包括对感染征象抗微生物药物和使用生长因子。

免疫接种

   用Venetoclax治疗前，期间或后不要给予减毒活疫苗直至B-细胞发生恢复。尚未研究Venetoclax治疗期间或后用减毒活疫苗免疫接种的安全性和疗效。忠告患者疫苗接种可能较低有效。

胚胎-胎儿毒性

   根据其作用机制和动物中发现，当给予一位妊娠妇女Venetoclax可能致胚胎-胎儿危害。在小鼠中进行一项胚胎-胎儿研究，给予venetoclax至妊娠动物在暴露等同于患者在推荐剂量400 mg每天观察到暴露导致植入后丢失和减低胎儿体重。在妊娠妇女中使用Venetoclax没有适当和对照良好的研究。忠告生殖潜能女性在治疗期间避免妊娠。如妊娠期间使用Venetoclax或当服用Venetoclax时患者成为妊娠，患者应告知对胎儿潜在危害。

    对于染色体 17p 缺失或复发 / 难治性 CLL 患者来说，维奈托克无疑是黑暗中的一盏明灯。但在面对白血病这一强大的病魔时，患者需要与医生密切合作，充分了解维奈托克的治疗特点、疗效和风险，积极参与治疗决策和过程。相信随着医学研究的不断深入和治疗手段的不断创新，我们将在慢性淋巴细胞白血病的治疗道路上取得更多的突破，为患者带来更多的生存希望和更好的生活质量。