欢迎来到药指南官网！
微信客服
企业微信
公众号
WhatsApp
全部分类
急性髓系白血病（AML）本身就是一种极具侵袭性的血液恶性肿瘤，而复发或难治性 AML 则更是让患者和医生陷入了极为艰难的境地。当 AML 患者经历初次治疗失败，如未能达到完全缓解（CR），或者在达到缓解后又出现疾病复发，其后续治疗选择变得极为有限。传统的化疗方案对于这些患者往往疗效甚微，且由于患者之前已经接受过较强的化疗药物冲击，身体耐受性下降，进一步限制了治疗手段的应用。
在复发或难治性 AML 患者中，合并 FLT3 突变的情况较为常见。FLT3 基因编码的受体酪氨酸激酶在正常造血干细胞的发育和增殖过程中起着关键的调节作用。然而，一旦发生突变，尤其是内部串联重复（ITD）突变或酪氨酸激酶域（TKD）突变，就会导致 FLT3 受体的持续激活，引发一系列下游信号通路的过度活化，从而促进白血病细胞的增殖、存活和耐药性的产生。据统计，大约 25% - 30% 的 AML 患者存在 FLT3 突变，而在复发或难治性 AML 患者中，这一比例可能更高。这些患者的预后通常较差，中位生存期较短，急需新的、更有效的治疗方法来改善生存状况。
（一）独特的作用机制
吉瑞替尼是一种新型的、高选择性的 FLT3 抑制剂。它能够特异性地结合到 FLT3 突变蛋白上，阻断其酪氨酸激酶活性，从而切断异常的信号传导通路。与一些传统的多激酶抑制剂不同，吉瑞替尼对 FLT3 的抑制作用更为精准，能够更有效地针对 FLT3 突变细胞，而对正常细胞的影响相对较小。就如同精准的 “生物导弹”，直接命中 FLT3 突变这一 “靶心”，阻止白血病细胞的疯狂增殖，并诱导其发生凋亡。
（二）克服耐药性的潜力
在 AML 治疗过程中，耐药性是一个棘手的问题，尤其是对于复发或难治性患者。吉瑞替尼在克服 FLT3 相关耐药性方面显示出了独特的优势。研究发现，即使在一些对第一代 FLT3 抑制剂产生耐药性的细胞模型中，吉瑞替尼仍然能够保持较强的抑制活性。这是因为它不仅能够抑制 FLT3 的经典激活形式，还能针对一些耐药相关的突变位点发挥作用。例如，对于因 FLT3 - ITD 突变导致的耐药细胞，吉瑞替尼可以通过与突变蛋白的独特结合方式，重新抑制其活性，为那些因耐药而陷入绝境的患者提供了新的治疗希望。
吉瑞替尼单药治疗的突破
在一项Ⅲ期ADMIRAL研究中，247例FLT3突变的复发难治AML患者接受了吉瑞替尼治疗，与挽救性化疗组相比，吉瑞替尼组的中位OS显著延长（9.3个月比5.6个月；P<0.001），吉瑞替尼组CR/伴部分血液学恢复的CR（CRh）和CR均高于挽救性化疗组；吉瑞替尼组≥3级不良事件和严重不良事件发生率均低于化疗组。
吉瑞替尼联合治疗方案的探索
2021年ASH年会发表的一项Ⅰ~Ⅱ期研究评估了阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼三药联合治疗老年FLT3突变新诊断AML患者以及所有年龄组FLT3突变复发难治AML患者的疗效。在新诊断队列中，所有患者均达缓解，并在第14天即达骨髓缓解，6个月OS率为83%；在复发难治队列中，总缓解率为67%，30天和60天死亡率分别为0和13%，中位随访时间为9.9个月，中位缓解持续时间为9.0个月，中位OS时间为10.5个月。
吉瑞替尼在维持治疗中的作用
有研究显示伴FLT3突变AML患者，移植后2年的累计复发率高达30%，而造血干细胞移植（HSCT）后维持治疗仍需更多探索。2021年EHA年会发表的ADMIRAL分析纳入51例吉瑞替尼治疗后接受HSCT并在移植后60天内无复发的患者，旨在评估HSCT后继续接受吉瑞替尼维持治疗的疗效。结果显示，与未接受吉瑞替尼维持治疗患者相比，移植后接受吉瑞替尼维持治疗患者的中位OS时间显著延长（16.2个月比8.4个月；HR=0.387），且药物相关严重不良事件低
【用法用量】
每天口服一次，每次120mg。
【注意事项】
1、后部可逆性脑病综合征（PRES）：发生PRES的患者停止Gilteritinib。
延长QT间期：中断和减少QTcF>500msec的LUCIGIL住院患者的剂量。纠正1、Gilteritinib给药前和期间的低钾血症或低镁血症。
2、胰腺炎：在发展为胰腺炎的患者中中断和减少剂量。
3、胚胎胎儿毒性：Gilteritinib可导致胎儿损伤
4、给孕妇服用的告知胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕方法。
吉瑞替尼作为首个且目前唯一用于治疗伴FLT3突变的成年人复发难治AML的二代FLT3抑制剂，其在临床研究中展现出的显著疗效为AML患者带来了新的希望。随着更多临床数据的积累，吉瑞替尼有望成为AML治疗中的重要组成部分，为患者带来更长久的生存获益。
