当晚期肾细胞癌首次全身治疗折戟，阿西替尼凭什么成为救星？

阿西替尼：晚期肾细胞癌治疗创新突破，全身治疗失败后的新选择

    肾细胞癌（RCC）是泌尿系统中一种常见且具有侵袭性的恶性肿瘤。对于晚期肾细胞癌患者，先前一次全身治疗失败后的治疗选择一直是临床面临的挑战。阿西替尼（Axitinib）作为一种新型的靶向药物，为这类患者带来了新的希望。

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阿西替尼：独特的作用机制

靶向血管生成信号通路

   阿西替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用机制是通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1、VEGFR - 2 和 VEGFR - 3 的活性，来阻断肿瘤血管生成信号通路。在肿瘤的生长和转移过程中，血管生成起着至关重要的作用。肿瘤细胞需要新生血管为其提供氧气和营养物质，同时也依赖血管将代谢废物排出。阿西替尼能够精准地作用于 VEGFR 家族，就像切断了肿瘤的 “粮草供应线”，从而抑制肿瘤的生长、增殖以及转移能力。

多靶点协同抑制作用

   除了对 VEGFR 家族的抑制作用外，阿西替尼还能够抑制其他一些酪氨酸激酶受体，如血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、c - Kit 等。这种多靶点的协同抑制作用进一步增强了其抗肿瘤效果。例如，PDGFR 在肿瘤血管周围的周细胞中表达，通过抑制 PDGFR，阿西替尼可以破坏肿瘤血管的完整性，使血管变得脆弱易损，不利于肿瘤细胞的生存和扩散。而 c - Kit 与肿瘤细胞的增殖和存活相关，阿西替尼对其的抑制也能直接对肿瘤细胞产生杀伤作用，从多个角度对晚期肾细胞癌发起攻击，提高治疗的有效性。

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阿西替尼的疗效

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临床试验数据

AXIS试验

   这是一项关键的III期临床试验，纳入了723例既往接受过一种系统治疗的晚期肾细胞癌患者。

   在无进展生存期（PFS）方面，接受阿西替尼治疗的患者中位无进展生存期为6.7个月，而对照组（使用索拉非尼治疗）为4.7个月。阿西替尼组中位无进展生存期相比对照组提高了2个月，改善达40.0%。

   在客观缓解率（ORR）方面，阿西替尼组的客观缓解率为19%，而索拉非尼组为9%，阿西替尼显示出更高的肿瘤缓解效果。

   在总生存期（OS）方面，虽然阿西替尼组的总生存期为20.1个月，索拉非尼组为19.2个月，两组差异未达到统计学显著性，但阿西替尼在延长患者生存时间上也有一定作用。

   对于舒尼替尼治疗无效的患者，阿西替尼组无进展生存期为4.8个月（95%CI，4.5 - 6.4），索拉非尼组则为3.4个月（95%CI，2.6 - 4.7），阿西替尼在此类患者中表现出明显的优势。

   在细胞因子治疗无效患者的无进展生存期差异更为显著，阿西替尼能让无进展生存期从5个月提高到7个月。

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真实世界研究

   多项真实世界研究表明，阿西替尼在不同人群中的疗效和安全性均得到了验证，特别是对于既往接受过一种或多种治疗方案失败的患者，阿西替尼仍能够提供显著的生存获益。

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阿西替尼的使用与注意事项

用法用量

•起始剂量为每日口服两次,每次5mg。可以根据个人安全性和耐受性进行剂量调整。

•随餐或空腹均可，间隔约12小时服用LuciAxi剂量。

•LuciAxi应整片吞下。

•如果需要强效CYP3A4/5抑制剂，请将LuciAxi剂量减少约一半。

•对于中度肝损伤患者，将起始剂量减少约一半。

特定人群使用

   妊娠期：根据动物研究结果及其作用机制，阿西替尼对孕妇给药时会对胎儿造成伤害，没有可用的人体数据来告知药物相关风险。因此，在开始阿西替尼治疗前，应验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态，告知女性潜在的生殖风险和对胎儿的潜在风险，建议有生殖潜力的女性在阿西替尼治疗期间和末次给药后1周内使用有效避孕方法，同时其男性伴侣在治疗期间和最后一次给药后1周内也应使用有效避孕方法。

   哺乳期：目前尚无关于阿西替尼在人乳中的存在及其对母乳喂养的婴儿或乳汁分泌的影响的数据，由于阿西替尼母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议哺乳期妇女在治疗期间和末次给药后2周内不要进行母乳喂养。

   儿童用药：尚未确定阿西替尼在儿科患者中的安全性和有效性，目前不推荐用于儿童。

   老年用药：在一项使用阿西替尼治疗RCC患者的对照临床研究中，年龄≥65岁的患者使用阿西替尼未观察到安全性和有效性的总体差异，老年患者无需调整剂量。

   肝肾功能损害患者：对于轻度肝功能损害（Child - Pugh A类）患者无需调整起始剂量，中度肝功能损害（Child - Pugh B类）患者建议降低起始剂量，严重肝功能损害患者尚未进行研究。对于已存在轻度至重度肾功能损害（15毫升/分钟≤肌酐清除率<89毫升/分钟）的患者，不需要调整起始剂量，但终末期肾病（CLcr<15毫升/分钟）患者应谨慎使用。

药物相互作用

•避免使用强效CYP3A4/5抑制剂。如果不可避免，减少LuciAxi剂量。

• 避免使用强效CYP3A4/5诱导剂。

其他注意事项

•在计划手术前至少24小时停止阿西替尼，大手术后至少2周内和伤口充分愈合前不要使用。

•在开始使用阿西替尼治疗之前以及整个治疗过程中需要定期监测甲状腺功能，因为已有甲状腺功能减退症的报告，需要甲状腺激素替代治疗。

•在治疗期间需要定期监测蛋白尿，对于中度至重度蛋白尿，减少剂量或暂时中断阿西替尼治疗。

    阿西替尼的临床研究结果初步确立了其作为转移性肾癌二线治疗的地位。对于先前一次全身治疗失败的晚期肾细胞癌患者，阿西替尼以其较好的疗效和可管理的安全性，为临床医生提供了一种重要的治疗选择。同时，阿西替尼与其他治疗方法如免疫治疗的联合应用也在进一步研究中，有望为患者带来更好的治疗效果。