全球获批上市的9大CAR-T细胞免疫疗法盘点：适应症、作用机制、临床效果

肿瘤，作为当今世界面临的重大挑战之一，一直是生物医学研究领域中众多学者和专家奋发钻研的焦点。肿瘤免疫治疗的发展历程曲折而漫长，自1893年起至今，已跨越了一百多年的时间。现今，该领域显现出了前所未有的活力，众多创新理念纷纷涌现并展现出其价值。特别是嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞免疫疗法），作为其中的杰出代表，我们将在此对其展开深入的探讨。

Part 01.

CAR-T 细胞免疫疗法发展历程简述。

    CAR-T疗法，全称为Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cell Therapy，即嵌合抗原受体T细胞疗法，是一种先进的免疫治疗手段。

该疗法的起源可追溯至1989年，当时科学家们在一次研究中，成功地将能够表达特定抗体的基因序列嵌入至细胞毒性T细胞（CTL）中。这一创新举措使得T细胞获得了识别半抗原——2,4,6-三硝基苯基（TNP）的能力，从而实现了抗原特异性的、非MHC限制的活化，显著增强了其效应功能。

   值得注意的是，这一研究成果标志着人类历史上CAR-T治疗概念的首次提出，为后续的癌症治疗研究开辟了新的道路。

Part 02.

已获批CAR-T细胞免疫疗法

01：Kymriah

适应症:

1.复发或难治性急性淋巴细胞白血病（r/r ALL）儿童和年轻成人患者（年龄至25岁）。

2.复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者。

3.高危复发或难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）患者，在美国和欧盟，Kymriah的补充生物制品许可申请（sBLA）和II类变更已进入审查，用于治疗先前接受过至少2种疗法的r/r FL成人患者。

药物作用原理：

将患者的T细胞进行基因修饰，使其表达一种靶向抗原CD19的嵌合抗原受体（CAR）。CD19是一种表达于多种血液肿瘤细胞表面的抗原蛋白，包括B细胞淋巴瘤和白血病细胞。CAR由识别CD19的小鼠单链抗体片段组成，并与来自4-1BB(CD137)和CD3 zeta的细胞内信号域融合。在与表达CD19的细胞结合后，CAR传递信号以促进T细胞扩张、激活、靶细胞消除和Kymriah细胞的持久性。

发展历程：

2012年由诺华和宾夕法尼亚大学共同研发

2017年8月美国FDA批准上市用于复发或难治性急性淋巴细胞白血病（r/r ALL）的治疗。

2018年美国FDA批准扩展适应症用于复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）的治疗。

2018年欧盟批准上市用于r/r ALL和r/r DLBCL的治疗。

2020年10月，已经获得NMPA批准进入临床试验。

2022年美国FDA和欧盟批准扩展适应症用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）的治疗。

02：Yescarta（阿基仑赛注射液）

   Yescarta（阿基仑赛注射液，通用名：axicabtagene ciloleucel）是全球第二款靶向 CD19 的 CAR-T 产品，由吉利德科学公司旗下子公司 Kite Pharma 开发，主要用于治疗复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤。

2017 年 10 月，该产品获得美国 FDA 批准上市，用于治疗复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤（R/R LBCL）。

2021 年，其适应症得以扩展，可用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）。

2021 年 6 月，复星凯特将其引进中国上市，商品名为：阿基仑赛注射液。

临床数据：

   YESCARTA针对复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的III期临床试验（ZUMA-7）于2017年展开，该试验是全球规模最大的二线CAR-T细胞疗法的III期随机研究，在全球77个研究中心共招募了359名患者。

   2022年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）公布了ZUMA-7的III期临床数据，结果显示临床总缓解率（ORR）为83%，完全缓解率（CR）达到65%，细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为92%（其中≥3级的CRS发生率为7%），神经毒性的发生率为74%（其中≥3级的神经毒性发生率为25%）。

   在对II期临床试验（ZUMA-1）进行5年随访评估中，患者的五年总生存率（OS）为42.6%。在存活五年的患者群体中，有92%的患者无需接受额外的癌症治疗，这表明存在完全治愈的可能性。

03：Tecartus

    Tecartus 是吉利德子公司 Kite 于 2020 年推出的一款靶向 CD19 的嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T），主要用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）。

    2020 年 7 月，该疗法获得美国 FDA 批准上市。

    2020 年 12 月，又获欧洲药品管理局（MEA）批准在欧洲上市。

适应症：

治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）成人患者；

治疗复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）成人患者。

作用原理：

   Tecartus是一种针对CD19的转基因自体T细胞免疫疗法，能够与表达CD19的癌细胞及正常B细胞发生结合。研究显示，当抗CD19 CAR T细胞与表达CD19的靶细胞相结合时，CD28和CD3 zeta共刺激结构域会激活下游信号级联反应，进而引发T细胞的活化、增殖、效应器功能的获得，以及炎性细胞因子和趋化因子的分泌，最终导致表达CD19的细胞被杀死。

临床数据：

   Tecartus 的批准是基于一项单臂、开放标签的 ZUMA-2 研究结果。

   该研究纳入了 74 例复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的成年患者。研究数据显示，在可评估疗效的 60 例患者中，客观缓解率（ORR）为 87%（52/60），其中完全缓解（CR）占 62%（37/60），部分缓解（PR）为 25%（15/60）；中位持续反应时间数据尚未成熟，产生应答的患者中位随访时间为 8.6 个月。

   此外，91% 的患者发生了细胞因子释放综合征 (CRS)，其中 8% 的患者经历了 3/4 级 CRS；60% 的患者发生了免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (iCANS)，35% 的患者经历了 3/4 级 iCANS。

   总体而言，ZUMA-2 研究结果表明，Tecartus 对于复发或难治性 MCL 患者具有显著的有效率，且安全性处于可控范围之内。

04：Breyanzi（利基迈仑赛）

   Breyanzi（利基迈仑赛）是由百时美施贵宝旗下公司 Juno Therapeutics研发的一种靶向CD19抗原的CAR-T细胞疗法。

   2021年2月，获美国FDA批准上市

   2023年05月，获欧洲MEA批准于欧洲上市

适应症：

   用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤。

   值得一提的是，该药物亦是全球范围内第四款获得批准上市的CAR-T疗法药物。

   相较于其他业已上市的CAR-T疗法，Breyanzi展现了卓越的安全性数据。其显著特点在于对CAR-T疗法中CD8阳性与CD4阳性T细胞的比例进行了精确控制（1:1），这一创新使得细胞疗法的毒副作用得到了更为有效的控制。

作用原理：

   Breyanzi包含maraleucel，这是一种由两种白细胞（CD4+T细胞和CD8+T细胞）构成的复合物。这些T细胞在实验室环境下经历了基因改造，生成了一种名为嵌合抗原受体（CAR）的特殊蛋白质。CAR能够特异性地结合至癌细胞表面的CD19蛋白。

   在患者接受Breyanzi治疗时，这些经过改造的T细胞能够识别并结合至癌细胞上的CD19蛋白，进而消灭这些癌细胞，从而协助消除患者体内的癌变组织。

临床数据：

   本次批准是依据3期TRANSFORM研究（NCT03575351）的数据而得出。总计有268名复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者接受了Breyanzi治疗，该研究也是R/R LBCL三线治疗后治疗领域中规模最为庞大的关键性试验。

   在可对疗效进行评估的192例患者当中，有73％（95％置信区间：67％-80％）的患者实现了缓解，其中完全缓解率达到了54％（CR；95％置信区间：47％-61％），部分缓解率为19％（PR；95％置信区间：14％-26％）。

   在所有产生应答的患者里，中位缓解持续时长为16.7个月（95％置信区间：5.3-尚未达到）；在104位接受Breyanzi治疗且最佳总体应答为CR的患者中，有65％的患者缓解持续时间至少为六个月，有62％的患者缓解持续时间至少为9个月。

05：艾基维仑赛（Abecma）

   艾基维仑赛（Abecma）是由百时美施贵宝（BMS）与合作伙伴蓝鸟生物（Bluebird Bio）携手研发的以抗 B 细胞成熟抗原（anti-BCMA）为导向的嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法，主要用于治疗复发 / 难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）。

   2021 年 3 月 26 日，该疗法获得美国 FDA 批准上市。

作用原理：

   Abecma 的作用原理是在患者的 T 细胞上嵌合 B 细胞成熟抗原（BCMA）的受体。其制备过程如下：从患者的血液中分离出 T 细胞，利用编码 BCMA 抗原受体的慢病毒载体对 T 细胞进行修饰，使得 T 细胞表面能够表达 BCMA 受体。

   在治疗时，多发性骨髓瘤（MM）患者首先接受两种化疗药物（环磷酰胺和氟达拉滨）进行预处理，目的是杀死患者体内现有的 T 细胞，随后输注 Abecma。一旦输注回患者体内，Abecma 便开始寻找并杀灭表达 BCMA 的细胞。

临床数据：

   美国食品药品监督管理局（FDA）基于 Ⅱ 期临床试验（KarMMa）的数据批准了 Abecma 上市。

   该试验的可评估人群由 100 例接受 Abecma 治疗的患者组成。

   在这些患者中，88% 的患者曾接受过四种或更多的先前疗法治疗，85% 的患者对三种疗法产生了耐药性。

   研究数据显示，总缓解率（ORR）达到了 72%，29% 的患者达到了严格的完全缓解（sCR），且响应快速且持久。在完全缓解响应的患者中，响应时间中位数为 30 天，总体响应时间的中位数为 11 个月，最长响应时间为 21 个月。在 28 位获得 sCR 的患者中，约有 65% 的患者缓解持续了至少 12 个月。

06：Carvykti(西达基奥仑赛注射液)

   2024 年 8 月 27 日，传奇生物（NASDAQ：LEGN）在南京郑重宣布，公司自主研发的细胞治疗产品卡卫荻 ®（通用名：西达基奥仑赛注射液）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，此类患者需既往接受过至少三线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。卡卫荻 ® 于 2020 年 8 月成为首个被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗药物程序的品种。

   西达基奥仑赛是国家药监局批准的 CAR-T 疗法，亦是全球首个且当前唯一一个获批用于多发性骨髓瘤患者二线治疗的 B 细胞成熟抗原（BCMA）靶向疗法。

临床数据：

   此次获批是基于在国内开展的一项多中心确证性 Ⅱ期临床研究 CARTIFAN-1（NCT03758417），该研究旨在评估卡卫荻 ® 在既往接受过至少三线治疗（包括至少一种蛋白酶体抑制剂和至少一种免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效与安全性。

   CARTIFAN-1（NCT03758417）是一项正在进行的临床研究。基于中位随访 37.29 个月的疗效评估结果表明，在接受卡卫荻 ® 治疗的 58 例有效性分析患者中，总缓解率（ORR）达 87.9%，非常好的部分缓解（VGPR）及以上达 86.2%，完全缓解（CR）或严格意义上的完全缓解（sCR）达 79.3%，中位缓解持续时间（mDOR）为 32.56 个月，中位无进展生存期（mPFS）为 30.13 个月，中位总生存期（mOS）未达到。

07：纳基奥仑赛

   2023 年，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网公示显示，合源生物递交的 CAR-T 产品纳基奥仑赛注射液（曾用名：赫基仑赛）的上市申请已获批准，该产品用于治疗成人复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。值得一提的是，这是首款在中国获批上市的用于治疗白血病的 CAR-T 产品。

   白血病作为一种常见的血液肿瘤，其中急性淋巴细胞白血病（ALL）占据了约15%的比例。在ALL的分类中，B淋巴细胞型-ALL（B-ALL）更是占据了大约75%的份额。值得注意的是，成人B-ALL患者的整体生存状况相较于儿童患者更为严峻。成人B-ALL初次治疗后复发的比率颇高，大约60%的患者最终可能进展至复发/难治性B-ALL（r/r B-ALL）状态。成人r/r B-ALL患者的预后情况极为不乐观，病情严重威胁生命安全，且当前临床上缺乏行之有效的治疗方案。

   纳基奥仑赛注射液（CNCT19细胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel）作为一种靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品，其独特的CD19 scFv（HI19a）结构展现了创新性。该药物已在中国获得了多项临床试验的批准，适用于治疗包括成人复发或难治性ALL、复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，以及儿童和青少年复发或难治B细胞型ALL在内的多种适应症。特别值得一提的是，针对复发或难治性ALL的治疗申请，已被国家药品监督管理局（NMPA）纳入突破性治疗品种。

   截至2022年12月，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已正式受理纳基奥仑赛注射液用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病的新药上市申请，并已将其纳入优先审评程序。这一决定标志着该药物在所获批适应症方面迈出了重要的一步。

08：瑞基奥仑赛注射液

   2024 年 8 月 27 日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，药明巨诺的 CD19 靶向 CAR-T 细胞疗法瑞基奥仑赛的第三项适应症获得批准上市，即用于治疗成人复发 / 难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）（受理号：CXSS2400002）。

瑞基奥仑赛此前已成功获得两项适应症批准：

   2021 年 9 月，经过严格的审批流程，本品被批准用于治疗那些在经过二线或以上系统性治疗后仍出现复发或难治性的成人患者所患的大 B 细胞淋巴瘤（r/r LBCL）；

   2022 年 10 月，再次获得批准，用于治疗在经过二线或以上系统性治疗后，难治性或在 24 个月内复发的成人滤泡性淋巴瘤（r/r FL）患者；

临床数据：

    针对复发 / 难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL），药明巨诺在 2022 年美国血液学会（ASH）年会上公布了该适应症的 Ⅱ 期临床数据结果。此次研究中纳入的 r/r MCL 患者此前已接受过至少二线治疗（包括靶向 CD20 抗体、蒽环类药物或苯达莫司汀以及 BTK 抑制剂）。

    结果显示，随访时间为 3 个月时，在 11 例疗效可评估的患者中，有 8 例患者获得了部分或完全缓解（客观缓解率 ORR 为 72.7%），6 例患者获得了完全缓解（完全缓解率 CRR 为 54.5%），患者的最佳 ORR 为 81.8%，最佳 CRR 为 54.5%；在安全性方面，≥3 级细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率较低。

    2023 年 ASH 年会上更新了相应数据结果，在 42 例疗效可评估的患者中，最佳 ORR 为 78.57%；最佳 CRR 为 66.67%。

   在血液瘤领域之外，药明巨诺已经着手布局市场前景更为广阔的自身免疫领域。目前，该公司正在国内进行瑞基奥仑赛治疗难治性系统性红斑狼疮（SLE）的Ⅰ/Ⅱ期开放、单臂、多中心研究（登记号：CTR20234152）。该研究于本年3月份成功完成了首例受试者的入组工作，并预计将于2026年5月圆满结束。

09：伊基奥仑赛注射液

   2024 年 3 月 28 日，中国南京、上海以及美国加州圣荷西消息 —— 驯鹿生物，一家专注于细胞创新药物研发、生产与销售的生物制药企业，宣布公司自主研发的全人源靶向 BCMA 嵌合抗原受体自体 T 细胞注射液（伊基奥仑赛注射液，研发代号 CT103A）新药临床试验申请（IND）获中国国家食品药品监督管理局（NMPA）批准，拟扩大适应症，用于治疗既往经过 1 至 2 线治疗且对来那度胺耐药的复发 / 难治性多发性骨髓瘤患者。

   伊基奥仑赛注射液（商品名：福可苏®）于2023年6月30日正式在中国上市。该药品获准用于治疗既往经过至少3线治疗后病情仍有进展（且至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。

临床数据：

   末线治疗适应症的批准是基于一项对伊基奥仑赛注射液治疗复发 / 难治性多发性骨髓瘤患者的中国多中心 I/II 期注册临床试验（CTR20192510、NCT05066646），即 FUMANBA-1 的临床研究数据。

   根据 2023 年国际骨髓瘤学会（IMS）年会上公布的该研究最新长期随访数据，截至 2022 年 12 月 31 日，在 103 例疗效可评估的受试者中，总体缓解率（ORR）为 96.1%，严格意义的完全缓解 / 完全缓解（sCR/CR）率为 77.7%；在 91 例既往无 CAR-T 治疗史的受试者中，ORR 达 98.9%，sCR/CR 率达到 82.4%，12 个月无进展生存（PFS）率为 85.5%；94.2%（97/103）的受试者达到微小残留病（MRD）阴性，所有 CR/sCR 受试者均达到 MRD 阴性。在接受治疗的 105 例受试者中，仅一例受试者发生≥3 级细胞因子释放综合征（CRS），无≥3 级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

   药代动力学数据显示，伊基奥仑赛注射液回输后能在体内长期存续，24 个月时仍有 40% 的受试者能检测到基因拷贝数。

但需要注意的是，目前 CAR-T 细胞疗法仅适用于血液系统肿瘤，还不能应用于实体瘤治疗领域。