非小细胞肺癌（NSCLC）患者中 ALK 基因突变的比例约为 3% 至 5%。在 NSCLC 的各类致癌驱动基因变异里，ALK 融合 / 重排乃是继 EGFR 之后的第二大常见突变，其发生率处于 3% 至 7% 之间。尽管 ALK 突变的发生概率并不高，然而 ALK 抑制剂对这类患者呈现出较高的治疗响应率，患者 5 年生存率超过 60%，故而 ALK 突变被誉为 “钻石突变”。迄今为止，已有多种 ALK 抑制剂在全球范围内获得批准，用于治疗携带 ALK 突变的 NSCLC 患者。

   目前，在接受第一 / 二代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后，大约 50% 的患者会出现耐药性突变。对于那些已经接受过两种或更多 ALK TKI 治疗的患者，当下的治疗指南尚未给出明确的治疗标准。

已获批上市的一二三代ALK靶向药

2024 年 5 月 16 日，Nuvalen 公司宣称，美国食品药品监督管理局（FDA）将突破性疗法认定（BTD）授予了 NVL-655，该认定适用于治疗局部晚期或转移性 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者此前曾接受过两种或多种 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗。这一认定是基于 NVL-655 在治疗晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者方面所展现出的潜力，特别是在那些对现有治疗已经产生耐药性的患者当中。

NVL-655 属于第四代 ALK-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。它兼具抗 ALK 活性、良好的脑渗透性，同时可避免 TRK 相关的神经毒性，旨在应对第三代 ALK-TKI 产生的耐药问题。体外研究表明，NVL-655 对 ALK 融合及其耐药突变有着强效的抑制作用。目前，NVL-655 在针对 ALK 耐药非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 I 期试验中已取得积极数据。在安全性方面，NVL-655 表现出良好的耐受性，治疗相关不良事件较为轻微。

ALKOVE-1研究

ALKOVE-1 研究（NCT05384626）是一项包含两个阶段的临床试验，分别为 I 期剂量递增阶段与 II 期扩展阶段。该研究的 II 期扩展阶段会依据肿瘤类型以及患者既往接受的治疗情况进行分组。I 期研究的主要目标在于确定 NVL-655 在 II 期研究中的推荐剂量，同时明确该药物的最大耐受剂量。这将为后续的研究提供关键的剂量选择依据，用以评估 NVL-655 在治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者时的疗效与安全性。

研究方法及结果

截至 2024 年 6 月 15 日，该研究的 1 期部分共招募了 133 名患者，其中 103 名患者进行了疗效评估。研究中患者接受的剂量范围为每天 15 毫克至 200 毫克，尚未达到最大耐受剂量。综合各种因素，将 150 毫克每日剂量选定为推荐的 2 期剂量（RP2D），包括扩展队列在内，有 52 例患者接受了 RP2D 治疗。

   在 RP2D 剂量组中，患者的中位年龄为 59 岁，其中三分之二为女性（占比 67%）。体能状态为 0 的患者占 46%，为 1 的占 54%。大多数患者为非吸烟者（占比 69%）。超过一半的患者（60%）在基线时有脑转移史，且均存在 ALK 融合，继发性 ALK 突变为单一突变或 ALKG1202R 突变。既往治疗的中位数为 4 次（范围为 1 至 8 次），一半（50%）的患者既往接受过 3 次或更多次的 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，所有患者均接受过第二代或更优的 TKI。58% 的患者既往接受过化疗。最常见的既往 TKI 为第二代药物（占比 94%），85% 的患者还接受了劳拉替尼治疗。

临床效果

    在所有剂量组中，有 103 例患者可供评估，其客观有效率（ORR）为 38%，中位缓解持续时间（DOR）为 14.4 个月。在推荐的 2 期剂量（RP2D）组，有 39 例患者可供评估，客观有效率同样为 38%，中位缓解持续时间尚未成熟（NR），且半年以上的比例为 100%。

    颅内客观缓解率（ORR）在未接受过劳拉替尼的患者中为 50%（1/2），在既往接受过劳拉替尼的患者中为 15%（2/13）。此外，在确诊有中枢神经病变的患者中，31%（13 例中有 4 例）有未经证实的颅内 ORR，但在随访前因无中枢神经活动而停止治疗。在确诊的中枢神经反应者中未观察到病情进展，包括之前接受过较低剂量劳拉替尼治疗的患者。

安全性方面

    133 例患者可用于评估 NVL-655 的安全性。在所有剂量水平上，大多数治疗相关不良事件的严重程度为 1 级和 2 级。NVL-655 导致的停药率为 2%，15% 的患者需要减少剂量。其中最常见的不良事件是 ALT（丙氨酸氨基转移酶）升高（占比 34%）和 AST（天冬氨酸氨基转移酶）升高（占比 30%）。13% 的患者出现 3 级 AST 升高，其中 1 名患者出现 4 级事件；9% 的患者出现 3 级 ALT 升高，无 4 级事件。其他常见的不良事件严重程度均为 1 级和 2 级，最常见的包括便秘（占比 16%）、消化不良（占比 13%）和恶心（占比 12%）。

研究结果

在 ALKOVE-1 研究的试验中，NVL-655 对经过多线治疗后的晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者展现出了良好的疗效与安全性。药动学和药效学数据支撑了其对耐药突变的覆盖作用，并且该药物具有良好的耐受性，常见不良事件较为轻微且易于控制。